《多肽鏈》原創(chuàng )出品

作者｜慕白

在中國上市一款first-in-class（FIC）全球首創(chuàng )新藥，有多難？先來(lái)看一組數據對比。

按照美國FDA的藥品評價(jià)和研究中心（CDER）報告數據，2022年有37款新藥獲得美國FDA批準上市，其中有20款FIC新藥，占比54%為歷史新高。

同樣，在2022年國家藥品監督管理局（NMPA）批準了19款1類(lèi)或1.1類(lèi)新藥在中國市場(chǎng)上市（國產(chǎn)13款、進(jìn)口6款），其中有3個(gè)FIC新藥，占比當年獲批上市1類(lèi)新藥的15.8%，同樣是一個(gè)歷史高值。

觀(guān)察1999年以來(lái)，美國FDA批準上市新藥中FIC項目占比的歷史數據，在1999—2008年的10年中FIC項目占比當年新藥的均值為26%左右；2009—2018年的10年間這一比值上升至35.2%。

2019年至今的四年時(shí)間里，雖然受到了疫情的影響，但全球首創(chuàng )的FIC新藥卻在美國獲批上市新藥的占比上大幅提升到了44.75%。

由此可見(jiàn)，代表創(chuàng )新藥最高等級、藥企研發(fā)核心能力的FIC項目上的競賽，正在全球藥企巨頭間展開(kāi)升級。

那么在中國，FIC新藥又呈現怎樣的發(fā)展態(tài)勢？除了備受追捧的腫瘤藥領(lǐng)域，在患者人群龐大的內分泌及代謝性疾病藥物領(lǐng)域，中國創(chuàng )新藥企在FIC新藥開(kāi)發(fā)上走過(guò)了怎樣的發(fā)展歷程？

壹|孤勇者

絕對少數派

回看中國市場(chǎng)，創(chuàng )新藥發(fā)展雖有波折但方興未艾，只是大部分獲批上市項目都是me-too、me-better新藥，鮮有FIC，甚至連best-in-class（BIC）同類(lèi)最佳項目都比較少。

這里需要強調的是，中國醫藥工業(yè)發(fā)展快，但起步晚、底子薄也是事實(shí)，本土藥企有創(chuàng )新熱情，可還必須兼顧生存發(fā)展的問(wèn)題。

即便是擁有更為豐厚資本實(shí)力和研發(fā)能力的頭部企業(yè)也仍然選擇以me-too類(lèi)新藥開(kāi)發(fā)為主，FIC項目占比相對穩定的狀態(tài)。

而根據國家藥監局公開(kāi)資料顯示，自2018年以來(lái)國內首次申請/開(kāi)展臨床的創(chuàng )新藥中，FIC項目占比基本穩定在20%—25%的區間，獲批上市比例均值大約為10%左右。

從開(kāi)發(fā)FIC新藥的公司類(lèi)型上看，除了恒瑞醫藥、正大天晴、先聲藥業(yè)、復星醫藥等傳統1類(lèi)新藥大戶(hù)外，如百濟神州、信達生物、君實(shí)生物、再鼎醫藥等近十年快速發(fā)展的Biotech公司，更傾向于FIC項目的開(kāi)發(fā)。

那么FIC項目的上市成功率又有多高呢？

誠然如歐美國家新藥研發(fā)起點(diǎn)很高，投融資環(huán)境良好的藥研成熟市場(chǎng)，新藥研發(fā)從臨床I期到最終上市，也屬鳳毛麟角。

全球最大的生物技術(shù)行業(yè)組織BIO聯(lián)合發(fā)布的一項研究報告顯示，2011—2020年藥物開(kāi)發(fā)項目從臨床期到美國FDA批準上市的平均成功率僅為7.9%，所需時(shí)間平均值則為10.5年。

這份研究報告調查樣本涉及1779家公司的12728個(gè)藥物臨床開(kāi)發(fā)項目，樣本量是足以說(shuō)明新藥獲FDA批準上市的難度。

若按照7.9%的新藥上市成功率簡(jiǎn)單推算，2011—2020年獲批新藥中FIC新藥的平均獲批率為38.6%，也就是說(shuō)通過(guò)臨床期直至成功上市的FIC新藥概率為3%左右。

如果參考美國的新藥上市成功率，考慮FIC項目近幾年在NMPA的獲批率在10%—15%，也就意味換算FIC新藥在中國上市的成功率只有1%多點(diǎn)。

對于大型藥企來(lái)說(shuō)，一個(gè)FIC項目只是一個(gè)部分，但對于一些中小藥企而言，研發(fā)一個(gè)FIC很可能就得壓上全部身家性命。從臨床前到最終上市，十年的藥研都無(wú)法用九死一生來(lái)描述。

可偏偏就是有這樣的企業(yè)，向死而生。比如2011年成立的華領(lǐng)醫藥。

2022年國內有3款FIC新藥上市，分別是華領(lǐng)醫藥的華堂寧（多格列艾?。?、康方藥業(yè)的開(kāi)坦尼（卡度尼利單抗）以及勃林格殷格翰的圣利卓（佩索利單抗）。

康方藥業(yè)母公司康方生物手握30余個(gè)涵蓋腫瘤、自身免疫及代謝性疾病領(lǐng)域的創(chuàng )新藥項目；勃林格殷格翰就更不用說(shuō)了，世界500強藥企大廠(chǎng)。

相比這兩家儲備著(zhù)豐富FIC項目的公司，華領(lǐng)醫藥就是一條道殺出個(gè)黎明的“孤勇者”。

華領(lǐng)醫藥研發(fā)管線(xiàn)

信息來(lái)源：華領(lǐng)醫藥官網(wǎng)

整整11年時(shí)間，華領(lǐng)醫藥才將多格列艾汀變成了“華堂寧”，用一個(gè)從未有人成功過(guò)的GK（葡萄糖激酶）靶點(diǎn)，創(chuàng )造了奇跡。

這樣的孤注一擲，這樣的奇跡創(chuàng )造，對于當今中國創(chuàng )新藥行業(yè)中更多的中小型創(chuàng )新藥企，無(wú)疑會(huì )產(chǎn)生更大的正向影響。

貳|新靶點(diǎn)

糖藥研發(fā)加速

在2022年國內獲批上市的I類(lèi)新藥的疾病領(lǐng)域分布和熱門(mén)靶點(diǎn)集中度看，腫瘤藥仍舊是鐵打的創(chuàng )新藥“集中營(yíng)”，占比同期上市新藥的54.5%。

相比國內創(chuàng )新藥企研發(fā)原創(chuàng )腫瘤新藥的高漲熱情，在患者人口大出很多的內分泌系統及代謝疾病雖也算是熱門(mén)領(lǐng)域，但基本上1類(lèi)新藥和FIC藥物就比較少見(jiàn)了。

事實(shí)上，糖尿病創(chuàng )新藥物這幾年在美歐市場(chǎng)可謂風(fēng)頭正勁，各種靶點(diǎn)的爆款藥接二連三出現。

國內糖尿病領(lǐng)域的創(chuàng )新藥似乎動(dòng)力不足。去年12款獲批的1類(lèi)國產(chǎn)新藥里，只有2型糖尿病適應證的華堂寧是內分泌系統及代謝疾病類(lèi)藥物。大部分國內糖尿病藥物公司仍舊青睞于做仿藥或者me-too新藥。

這其實(shí)也不難理解。雖然全球糖尿病用藥市場(chǎng)總體規模龐大，增長(cháng)潛力明確，中國又是糖尿病第一人口大國，但這一領(lǐng)域藥物品種多且市場(chǎng)競爭那是相當的卷。

除了1920年誕生的胰島素外，全球糖尿病治療藥物還包括雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)、糖苷酶抑制劑類(lèi)、胰島素類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）、格列奈類(lèi)、DPP-IV、SGLT-2和GLP-1共9大類(lèi)。

從糖尿病藥物研發(fā)的百年史來(lái)看，其實(shí)近20年左右時(shí)間才是新靶點(diǎn)頻出的階段。全球頂尖藥企中大多有創(chuàng )新糖藥的管線(xiàn)布局。

數據來(lái)源：弗若斯特沙利文 《多肽鏈》整理制圖

糖藥用藥市場(chǎng)發(fā)展來(lái)看，遠有今天依舊暢銷(xiāo)的神藥二甲雙胍，稍遠有在全球和中國市場(chǎng)創(chuàng )造過(guò)銷(xiāo)售奇跡的拜耳阿卡波糖，也就是人們熟知的拜唐蘋(píng)。

再近一些就熱鬧了，2006年獲美國FDA批準上市的西格列汀片，是全球第一個(gè)上市的口服DPP-4抑制劑，也是DPP-4靶點(diǎn)的明星藥。

盡管老品種西格列汀/西格列汀二甲雙胍已經(jīng)將盡“生命周期”，在2022年財報中，西格列汀全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額雖然同比下降了15%，但仍為其原研者默沙東貢獻了45億美元的收入。

SGLT-2靶點(diǎn)上的明星藥是阿斯利康原研的達格列凈，2014年獲FDA批準用于2型糖尿病治療，2017年在中國獲批上市。

以達格列凈為代表的SGLT-2抑制劑目前在糖尿病用藥市場(chǎng)上正處于上升周期中。阿斯利康2022年財報數據顯示，當年達格列凈43.8億美元的銷(xiāo)售額同比放大了56%，是其第二大品種。

要說(shuō)眼下糖藥當紅靶點(diǎn)，莫非GLP-1受體激動(dòng)劑。利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利斯那肽、替西帕肽……，GLP-1領(lǐng)域現在諾和諾德、禮來(lái)兩巨頭實(shí)力對杠。

2022年財報數據看利拉魯肽為諾和諾德貢獻了近18億美元的銷(xiāo)售額，但其現象級產(chǎn)品司美格魯肽則創(chuàng )造了109億美元的全球銷(xiāo)售額，一舉超越禮來(lái)的度拉糖肽。同年，禮來(lái)GIP與GLP-1雙靶點(diǎn)的替西帕肽獲美國FDA批準上市，意欲扳回一局。

眼見(jiàn)跨國公司GLP-1等靶點(diǎn)創(chuàng )新藥驚人的銷(xiāo)售規模，國內藥企如信達生物、甘李藥業(yè)、石藥集團、恒瑞醫藥等也都有相關(guān)靶點(diǎn)的糖藥進(jìn)入II期臨床。

再看華領(lǐng)醫藥的華堂寧，全球唯一上市的GK靶點(diǎn)藥物，多少有些英雄寂寥的味道。但至少此后，糖藥9類(lèi)藥物之外，有了中國企業(yè)另辟蹊徑的原研藥。

叁|新藥夢(mèng)

中國FIC的意義

除了華領(lǐng)醫藥要在市場(chǎng)上驗證華堂寧的成功外，其實(shí)在糖尿病用藥市場(chǎng)上終于有了中國創(chuàng )新藥企的突破，這一點(diǎn)對于整個(gè)行業(yè)來(lái)說(shuō)更為重要。

實(shí)際上，對于葡萄糖激酶激活劑GKA的藥物臨床研究，已經(jīng)時(shí)日不短了，且有不少跨國大廠(chǎng)也曾作為重要靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)。

在華領(lǐng)醫藥進(jìn)入III期臨床研究前，僅有6個(gè)GKA進(jìn)入或者完成了II期研究，但遭遇了降糖效果有限、低血糖發(fā)生率高、血脂水平升高等挑戰。

即使目前，GKA藥物研究也堪稱(chēng)冷門(mén)，在全球注冊研究方面，僅有vTv的TTP399、派格與輝瑞合作的PB-201、亞寶制藥的亞格拉汀3個(gè)項目進(jìn)入或即將進(jìn)入 III 期臨床研究階段。

雖然只有華領(lǐng)醫藥的華堂寧成功上市，但罕見(jiàn)并不代表療效有限，反而更加說(shuō)明了開(kāi)發(fā)一款全球首創(chuàng )新藥的難度和它可能創(chuàng )造的“歷史”。

通過(guò)修復血糖傳感器GK功能，實(shí)現人體血糖穩態(tài)的自主調控，從“根”上解決問(wèn)題，早有學(xué)界頂級大咖肯定了這一臨床藥研的靶點(diǎn)方向。GK之父Franz Matschinsky因其在GK研究中的貢獻被授予2020年內分泌界的“諾貝爾獎”Rolf Luft獎。

而拜耳也在多格列艾汀還在III期臨床試驗階段，就與華領(lǐng)醫藥簽下了中國市場(chǎng)獨家商業(yè)化協(xié)議。上市之后，華堂寧全線(xiàn)渠道的超預期銷(xiāo)售，也說(shuō)明糖尿病患者對這個(gè)全新靶點(diǎn)的降糖藥有非常高的認知度。

觀(guān)察近三年上市的部分國產(chǎn)I類(lèi)新藥銷(xiāo)售數據，仍以腫瘤藥為主，并且其中大部分I類(lèi)新藥其實(shí)在首年銷(xiāo)售額表現中規中矩，甚至堪稱(chēng)“慘淡”。

相比之下，華堂寧上市銷(xiāo)售僅三個(gè)月時(shí)間銷(xiāo)售額就達到4900萬(wàn)元，且一度出現供不應求的“緊俏”情況。

據此估算，華堂寧第一年銷(xiāo)售額大有希望突破2億元，不僅將有可能創(chuàng )造國內2型糖尿病創(chuàng )新藥的銷(xiāo)售記錄，對比整個(gè)國產(chǎn)I類(lèi)新藥的市場(chǎng)表現都算得凸出。

數據來(lái)自市場(chǎng)公開(kāi)信息 《多肽鏈》整理制表

實(shí)際上，市場(chǎng)端對華堂寧一直抱有很高的預期。在華堂寧未上市時(shí)，國元證券就測算2023年華堂寧會(huì )帶給華領(lǐng)醫藥帶來(lái)2.3億元營(yíng)收；2024年進(jìn)入醫保目錄后，華堂寧將創(chuàng )造15億元左右的銷(xiāo)售額，并且此后逐年遞增。如今看來(lái)，這樣的估算似乎還略顯“保守”。

在創(chuàng )新機制的保駕護航下，華領(lǐng)醫藥的華堂寧無(wú)疑是幸運的，畢竟敢于孤注一擲投入在單個(gè)FIC創(chuàng )新藥項目上，還能成功出藥成為那幸運的1%，華領(lǐng)醫藥的成功很難被復制。

2015年的中國藥審制度改革，從底層邏輯上改變了制藥行業(yè)以仿藥為主的產(chǎn)業(yè)發(fā)展路徑，轉向原創(chuàng )新藥的方向。效果立竿見(jiàn)影，無(wú)論是創(chuàng )新藥行業(yè)涌入的資本，抑或是企業(yè)創(chuàng )新藥IND申請數量、NDA批準數量，都明顯抬升。

2021年11月間，國家發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，通過(guò)“臨床價(jià)值”考量，鼓勵藥企進(jìn)行真正的FIC原創(chuàng )藥研發(fā)，從而實(shí)現2030年建成醫藥強國的目標。

政策面大力推動(dòng)創(chuàng )新藥水平提升，這有利于藥企的創(chuàng )新研發(fā)動(dòng)力，但另一方面國內制藥業(yè)“既要又要”的產(chǎn)業(yè)生態(tài)環(huán)境，具體到新藥定價(jià)和醫保支付的現狀關(guān)系上，國內創(chuàng )新藥企在某種程度上又會(huì )對FIC新藥的研發(fā)和市場(chǎng)風(fēng)險產(chǎn)生很大的顧慮。

更何況，按照德勤2018年發(fā)布的研究報告，12家全球TOP級藥企在FIC項目的研發(fā)回報率僅為1.8%。要知道這些頭部藥企是能夠在全球市場(chǎng)上對沖一定市場(chǎng)風(fēng)險的。

之所以說(shuō)華領(lǐng)醫藥的成功或許很難復制，也就在于華堂寧的上市是極其幸運的一件事。國內創(chuàng )新藥行業(yè)主體還是絕大多數的中小型藥企。

如何不斷通過(guò)政策、制度的優(yōu)化，幫助更多像華領(lǐng)醫藥一樣的中小創(chuàng )新藥企，在FIC新藥研發(fā)上提升成功率，是我們接下來(lái)需要認真思考的一件事。

因為，FIC的能力關(guān)乎著(zhù)我們的醫藥強國夢(mèng)。