《多肽鏈》原創(chuàng )出品

作者｜嚴睿

?多少有些出乎市場(chǎng)方預料的是仁會(huì )生物會(huì )率先“撞線(xiàn)”，拿到了國內藥監局（NMPA）對GLP-1類(lèi)藥物減重適應證的原研藥頭簽。

7月27日的NMPA官網(wǎng)上，一則用于肥胖或超重適應證（成年人）的貝那魯肽注射液（菲塑美?）上市許可申請獲批的消息曝出，仁會(huì )生物轉瞬成為市場(chǎng)方關(guān)注的焦點(diǎn)所在。

實(shí)際上，早在2016年12月時(shí)仁會(huì )生物自主研發(fā)的國家1類(lèi)新藥貝那魯肽注射液（商品名：誼生泰?）獲批上市，成為國內糖尿病用藥領(lǐng)域沒(méi)有原研新藥的歷史“終結者”。

作為全球唯一的氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類(lèi)藥物，誼生泰?的誕生前后經(jīng)歷了17年的研發(fā)歷程，但2型糖尿病臨床治療用藥還只是掀開(kāi)了貝那魯肽多適應證開(kāi)發(fā)的序章。

進(jìn)入2019年1月，仁會(huì )生物獲得了國家藥監局三期臨床許可，貝那魯肽針對非糖尿病人群的全新減重適應證研究就此展開(kāi)。

也就是說(shuō)，其實(shí)四年半前貝那魯肽減重適應證就已經(jīng)沖刺到了臨床三期，這比絕大部分國內GLP-1類(lèi)藥物申報臨床研究減重適應證的時(shí)間要早得多。

目前國內有13家藥企布局GLP-1類(lèi)藥物肥胖或超重適應證開(kāi)發(fā)進(jìn)入臨床研究階段（Insight數據庫信息），其中大部分都是在近兩年內申報的。

這一領(lǐng)域創(chuàng )新藥“鼻祖”——諾和諾德研發(fā)的利拉魯肽和司美格魯肽在2014年和2021年獲得FDA批準用于肥胖或超重適應證，由于這兩款原研藥的專(zhuān)利到期才催生了國內藥企紛紛布局相關(guān)類(lèi)似藥。

此前NMPA在7月4日簽發(fā)了由華東醫藥（000963.SZ）申報的利拉魯肽注射液（商品名：利魯平?）肥胖或超重適應證的上市許可，但從其通用名就能明白利魯平?只是一款類(lèi)似藥。

而作為利拉魯肽、司美格魯肽之后，全球范圍內獲批的第三款GLP-1類(lèi)減重原研新藥，貝那魯肽減重藥的強勢“撞線(xiàn)”，也意味著(zhù)在肥胖患者治療選擇上終于真正有了來(lái)自中國創(chuàng )新藥的方案選項。

壹| 改寫(xiě)

GLP-1新勢力

盤(pán)踞降糖藥市場(chǎng)的百年“常青藤”——胰島素，終于被新王GLP-1受體激動(dòng)劑取而代之。

按照2022年全球銷(xiāo)售數據看，在596億美元的降糖藥市場(chǎng)中GLP-1占比38%，達到226億美元的銷(xiāo)售規模，首次超越胰島素（154億美元，占比26%）便將后者遠遠甩開(kāi)。

且由于GLP-1類(lèi)藥物相對安全性較高，在降糖效果顯著(zhù)的同時(shí)兼具減重和心血管獲益的作用，而多適應證和多靶點(diǎn)新藥開(kāi)發(fā)的潛力不斷釋放，因此GLP-1堪稱(chēng)是當下最熱的“黃金靶點(diǎn)”。

在市場(chǎng)端，借勢利拉魯肽，諾和諾德的“二代”GLP-1類(lèi)藥物司美格魯肽（Ozempic注射液、Ryblesue口服片劑、Wegovy減肥針）在2022年全球銷(xiāo)售額達到109億美元，成為首個(gè)年銷(xiāo)售額破百億美元的GLP-1類(lèi)藥物。

諾和諾德也憑借GLP-1類(lèi)藥物的出色市場(chǎng)表現，公司市值迫近4000億美元，可謂一戰封王；而實(shí)際上，禮來(lái)、賽諾菲、阿斯利康、GKS等跨國藥企早就扎堆GLP-1靶點(diǎn)，“肽”字輩的原研新藥研發(fā)，層出不窮。

其中，禮來(lái)的GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)抑制劑替爾泊肽（Tirzepatide）在去年5月間獲得FDA批準用于成人2型糖尿病后，銷(xiāo)售迅速放量，風(fēng)頭直追司美格魯肽。

在中國市場(chǎng)，GLP-1類(lèi)降糖藥物也幾乎是被諾和諾德與禮來(lái)強勢“壟斷”，不過(guò)中國藥企在這一黃金靶點(diǎn)上的開(kāi)發(fā)熱情也十分高漲，大有瘋狂內卷之態(tài)。

根據Insight數據庫信息，截至今年上半年國內共有112款GLP-1類(lèi)新藥進(jìn)入臨床研究階段，僅今年前六月就有16個(gè)項目申報臨床。

不過(guò)，在112款進(jìn)入臨床階段的GLP-1類(lèi)新藥中，大部分是國內藥企的仿制藥項目，真正的原研創(chuàng )新藥仍是絕對少數派。

在GLP-1類(lèi)原研藥上，不是沒(méi)有中國創(chuàng )新藥企的突圍者，而是他們很容易被市場(chǎng)追捧跨國藥企明星產(chǎn)品的聲音所淹沒(méi)。

如前述仁會(huì )生物耗費17年時(shí)間開(kāi)發(fā)的全人源GLP-1原研新藥貝那魯肽注射液，而今在降糖、減重兩個(gè)適應證領(lǐng)域都成功上市。

通過(guò)貝那魯肽的多適應證開(kāi)發(fā)，仁會(huì )生物不但在國內糖尿病用藥和減肥減重用藥領(lǐng)域實(shí)現了兩個(gè)“零突破”，也改寫(xiě)了GLP-1類(lèi)新藥研發(fā)和市場(chǎng)端的競爭格局。

事實(shí)上，從選擇全人源GLP-1這個(gè)開(kāi)發(fā)難度更高的技術(shù)路徑，就能看得出仁會(huì )生物是希望用“顆粒度”更高的安全性和有效性，建立患者對貝那魯肽的依從性，從而形成明確的差異化競爭優(yōu)勢。

“全人源”的好處簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是更容易被人體代謝，安全性更高，長(cháng)期使用也不容易出現抗體反應，但療效卻很顯著(zhù)。

在差異化策略上，貝那魯肽的另一個(gè)特點(diǎn)是“隨餐給藥”。越來(lái)越多藥企傾向開(kāi)發(fā)周制劑等長(cháng)效GLP-1類(lèi)藥物時(shí)，貝那魯肽卻采用了“另類(lèi)”的一日三劑給藥。

這樣的設計實(shí)際上是為了模擬人體腸道自然分泌GLP-1的模式，使貝那魯肽更符合人體的生理節律，同時(shí)起效快、半衰期短，藥物在人體內的代謝周期更短，不易積存。

“隨餐給藥”對于使用者的體感也更加友好，因為使用GLP-1類(lèi)藥物大多都會(huì )出現的腹脹、惡心等常見(jiàn)不良反應，而貝那魯肽的使用者出現這些反應的持續時(shí)間短、程度也輕。

不得不說(shuō)，在GLP-1靶點(diǎn)的賽道上，仁會(huì )生物的原研藥創(chuàng )新突破，也將激發(fā)更多本土創(chuàng )新藥企業(yè)的加速前行，形成未來(lái)競爭格局中的中國新勢力。

貳| 減重

“賽道”新焦點(diǎn)

成為全球第三款、國內第一款獲批上市的GLP-1類(lèi)減重新藥，菲塑美?到來(lái)的時(shí)間窗，仁會(huì )生物拿捏的可謂恰到好處。

自2021年6月間諾和諾德原研藥司美格魯肽減重適應證獲FDA批準上市后，火熱的銷(xiāo)售數據、反復傳來(lái)的“斷貨”消息，以及馬斯克這種超級大V的“帶貨”，司美格魯肽“減肥神針”的名號，遠蓋過(guò)了其糖尿病明星藥的風(fēng)采。

華爾街也將“減肥”作為挽回Bigpharma公司頹勢的最佳概念拋向市場(chǎng)。

不僅諾和諾德因此而市值高漲，向來(lái)受強生、羅氏壓制的禮來(lái)，更是憑借著(zhù)減重適應證臨床試驗表現更勝于司美格魯肽的替爾泊肽，市值飆漲到了如今的4400億美金之上，翻身成為全球市值最高的Bigpharma。

在美國市場(chǎng)，替爾泊肽減重適應證的三期臨床利好不斷，獲批FDA上市也就今年內的事，但禮來(lái)做大做強減肥藥的野心顯然更甚。

6月23日，禮來(lái)LY3437943（Retatrutide，GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動(dòng)劑）獲得中國藥監局NMPA批準展開(kāi)肥胖適應證的臨床試驗，其在中國的開(kāi)發(fā)進(jìn)度與其海外市場(chǎng)進(jìn)度幾乎同步。

在中國市場(chǎng)，雖然到目前為止，利拉魯肽、司美格魯肽兩款原研藥的肥胖或超重適應證尚未獲批上市，但滿(mǎn)市場(chǎng)都是“減肥神針”的傳說(shuō)。

據《中國居民營(yíng)養與慢性病狀況報告（2020年）》顯示，目前已有超過(guò)50%的成年人和近20%的兒童、青少年超重和肥胖。也就是說(shuō)，至少有6億中國人超重或肥胖。

無(wú)論是“健康中國”綱要中對超重、肥胖癥人口增長(cháng)的控制和防治要求，還是年輕族群中對減肥求美的剛性需求，“減肥藥”的市場(chǎng)大爆發(fā)似乎已經(jīng)到了摁不住的地步。

而此前，國內正式批準的減肥藥只有奧利司他（OTC藥物）。對于臨床治療肥胖或超重的藥物，國內藥監系統一直比較審慎，安全性、有效性驗證要求很?chē)栏褚哺浞帧?/p>

司美格魯肽躥紅之后，一方面是國內用于治療糖尿病的司美格魯肽注射液被超規使用的現象普遍，另一方面各種渠道的“水貨”司美格魯肽甚至是假冒藥品在一些美容或不合規的醫美機構里泛濫流行。

不過(guò)形勢在今年7月發(fā)生了改變。先是華東醫藥的利拉魯肽類(lèi)似藥利魯平?獲批上市，緊接著(zhù)仁會(huì )生物的原研新藥菲塑美?也拿到了上市批文。

尤其是后者，搶先于只差臨門(mén)一腳的替爾泊肽，成為全球第三款GLP-1類(lèi)減重適應證重磅創(chuàng )新藥。當然，要成為諾和諾德、禮來(lái)們的真正對手，貝那魯肽還必須在市場(chǎng)上坐實(shí)其臨床試驗的結果。

值得注意的是，在去年仁會(huì )生物向NMPA遞交菲塑美?上市申請時(shí)，其特別根據國人的人種特征、生活習慣、飲食結構，調整了國人體重基數。

以BMI≥28kg/m2或BMI≥24kg/m2并至少伴有一項體重相關(guān)合并癥（例如高血糖、高血壓、血脂異常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等）作為入組標準。

中短期內以國內市場(chǎng)為絕對重心的菲塑美?，如果按照歐美標準，藥物治療適用于BMI≥30kg/m2的肥胖患者，或BMI≥27kg/m2伴隨至少一種體重相關(guān)合并癥的超重患者，可能是不夠“精確”的。

畢竟超重、肥胖對疾病發(fā)生和發(fā)展的影響，在不同人種人群中是有所差異的。同樣的BMI數據下，亞洲人種中心肥胖和內臟脂肪沉積率更高。

所以降低藥物治療適用于BMI的數據范圍，更有利于預防國人因為超重肥胖而引起其他相關(guān)疾病的風(fēng)險，更符合國內患者的適應性。

叁| 答案

創(chuàng )新藥無(wú)捷徑

為什么在跨國巨頭扎堆的GLP-1上，仁會(huì )生物敢于投入巨大的時(shí)間和財務(wù)成本研發(fā)原研新藥貝那魯肽？

為什么菲塑美?能夠在利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽的包夾之下，依然奪下國內第一款減重適應證原研新藥的魁首之位？

其實(shí)這個(gè)答案并沒(méi)有多么復雜。在歷史積淀、綜合能力、全球資源配置遠強于自己的對手面前，如仁會(huì )生物這樣的中小型中國創(chuàng )新藥企要獲取成功，就只能靠一點(diǎn)點(diǎn)地磨，別無(wú)捷徑。

今天我們回放貝那魯肽在降糖和減重兩個(gè)適應證上成功獲得上市的機會(huì )，前面可能會(huì )有很多關(guān)于仁會(huì )生物的“定語(yǔ)”，比如仁會(huì )生物在研發(fā)過(guò)程中，陸續簽約國家“十一五”“十三五”重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項，上海市戰略性新興產(chǎn)業(yè)重大項目等，先后獲評上海市高新技術(shù)企業(yè)、“專(zhuān)精特新”中小企業(yè)、“科技小巨人培育企業(yè)”……

但即便有這些身份“加持”，仁會(huì )生物在貝那魯肽兩款創(chuàng )新藥物的研發(fā)上，一樣付出了前后24年的時(shí)間歷程和巨大的財務(wù)成本。

無(wú)論時(shí)間成本還是財務(wù)成本，仁會(huì )生物巨大投入的回報是令中國整個(gè)創(chuàng )新藥行業(yè)為之振奮的。填補沒(méi)有自主研發(fā)的降糖藥、減肥藥的空白，這個(gè)曾經(jīng)不敢想象的愿景，而今照進(jìn)了現實(shí)。

企業(yè)同樣也獲得了在創(chuàng )新藥物研發(fā)領(lǐng)域的長(cháng)足進(jìn)步。截至2022年末，仁會(huì )生物共申請中國發(fā)明專(zhuān)利22項，獲得授權15項；申請國際發(fā)明專(zhuān)利105項，獲得授權58項。

更重要的是，其在內分泌和心血管藥物領(lǐng)域成功搭建了全流程的創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)體系，以及一系列包括多肽及蛋白藥物制備技術(shù)在內的核心技術(shù)平臺。

技術(shù)平臺水平的高低，決定著(zhù)創(chuàng )新藥企業(yè)研發(fā)能力的強弱。仁會(huì )生物從17年才磨出個(gè)誼生泰?到搶先于行業(yè)巨頭上市菲塑美?，能夠看出其藥研技術(shù)平臺的進(jìn)步速度是很快的。

要知道，與跨國藥企巨頭們百余年的成長(cháng)時(shí)間跨度和大規模資產(chǎn)并購整合的能力相比，中國創(chuàng )新藥企業(yè)的成長(cháng)成熟周期短促且艱難。

既要在孱弱的技術(shù)底上開(kāi)創(chuàng )新天地，又要更好滿(mǎn)足國內外市場(chǎng)用藥的可及性；既要盡可能壓縮研發(fā)成本讓利于患者，又要持續獲取商業(yè)回報反哺創(chuàng )新藥的研發(fā)；既要利用本土市場(chǎng)優(yōu)勢作為成長(cháng)的支撐，又要早早布局全球市場(chǎng)盡可能縮短與巨頭藥企的差距。

好在走到今天，仁會(huì )生物一個(gè)一個(gè)兌現了其當初的承諾，也漸漸找到了市場(chǎng)的感覺(jué)。

或許，這一次菲塑美?在GLP-1類(lèi)減重藥物上直面強手競爭并取得了先發(fā)優(yōu)勢，會(huì )成為仁會(huì )生物在全球創(chuàng )新藥領(lǐng)域崛起的又一個(gè)中國樣本。

畢竟6億潛在用戶(hù)“打底”，國內減肥藥市場(chǎng)規模的高復合增長(cháng)速度，足夠支撐仁會(huì )生物把菲塑美?打造成在全球市場(chǎng)擁有優(yōu)勢競爭力的“神藥”。